In 1959 werd hij beroemd door de uitgave van de roman "The Naked Lunch", een boek met een innovatieve, deconstructivistische structuur waarin hij harde maatschappijkritiek levert, met drugsverslaving en homoseksualiteit als metaforen. Tevens is het een kroniek van zijn eigen ervaringen met gebruik en afkicken van opiaten en homoseksualiteit. Hij maakte in dit boek onder meer gebruik van elementen uit genres als hardboiled, sciencefiction, en porno. Ook zijn enige gedeelten geschreven als satire op wetenschappelijke traktaten.
In het daarop volgende werk, met name in de trilogie "The Soft Machine", "Nova Express" en "The Ticket that Exploded" past hij de cut-up techniek toe waarbij hij letterlijk tekst verknipt en op een andere manier weer samenvoegt. In zijn latere werk staat het gebruik van deze techniek minder op de voorgrond.