Via Parijs belandde Lang uiteindelijk in Hollywood, waar de filmstudio MGM hem een contract aanbood. Dit had ook gevolgen voor zijn carrière: waar hij in Duitsland nog had kunnen doen wat hij wilde, moest Lang zich hier schikken naar de zeden van Hollywood. In 1936 regisseerde hij de film Fury, in de volgende 21 jaar gevolgd door 21 films. In de loop der tijd werd zijn wereldbeeld langzaam steeds pessimistischer en zijn stijl eenvoudiger.
Lang stond bekend als een eigenzinnig iemand met wie het moeilijk samenwerken was. Hierdoor en door zijn monocle die hij vaak droeg, kreeg hij een stereotypisch imago van een Duitse tiran en dictator. Een aantal malen werd zijn voorkomen en gedrag geparodieerd.
In de jaren vijftig keerde Lang terug naar Duitsland om zijn laatste films te maken. In 1960 maakte hij zijn laatste film: Die Tausend Augen des Dr. Mabuse. Nadat zijn gezichtsvermogen hem in de steek liet, keerde hij terug naar de Verenigde Staten. Hij stierf in 1976 en werd begraven in Los Angeles.
Hoewel Langs werk door sommigen als eenvoudig melodrama wordt gekarakteriseerd, kennen zijn films veel karakteristieken van de zogenaamde film noir met terugkerende thema's als psychologische conflicten, paranoia, het noodlot en morele dubbelzinnigheid. Zijn werk heeft andere regisseurs als Jacques Rivette en William Friedkin beïnvloed.